明成化十二年（1476）曾在此设巡检司。

清宣统三年（1911）东部属石门保，西部属铁山保。

1931年属第三。

1936年属第三公署毛集联保处。

1941年属光武乡。

1948年属信桐县一，称毛集。

1950年属桐柏县第三。

1951年属桐柏第四。

1956年2月设立毛集中心乡，12月撤中心乡，改置毛集。

1958年改置毛集乡。

1959年改置毛集公社。

1983年撤社改置毛集乡。

1985年撤乡建镇，称毛集镇。