州域固定形成于民国二十一年（1932）。

之前曾多次变动。

春秋为巴子国地；战国为楚地；秦属黔中郡，汉属南郡,武陵郡；三国先属蜀，后属吴建平郡,武陵郡；西晋,南北朝宋,齐属建平郡,天门郡,武陵郡；梁属信陵郡；北周属秭归郡,业州军屯郡,清江郡；隋属巴东郡巴东县，清江郡清江县,开夷县,建始县；唐属归州巴东县,施州清江县,建始县；五代先后为前,后蜀所据；宋属归州巴东县,施州清江县,建始县及辰州,富州,高州,定州等许多小羁縻州；元属归州巴东县,施州建始县，南部少数民族地实行土司制度，先后置散毛,唐崖,金峒,龙潭,忠建,毛岭,施南等土司，实行土司分治；元末明玉珍据蜀时，本被其控制。

明属夔州建始县，归州巴东县,施州卫军民指挥使司，南部地仍施行土司制度，设有容美宣慰司，施南,散毛,忠建3个宣抚司，9个安抚司，13个长官司，5个蛮夷长官司。

清初沿用明制。

雍正十三年（1735年）改土归流，置施南府，辖恩施县,宣恩县,来凤县,咸丰县,利川县，乾隆元年(1736年)，夔州府建始县划归施南府。

巴东县,鹤峰直隶州属宜昌府。

实战型民国元年废府设道存县，民国4年设荆南道，治所恩施县，辖恩施,建始,利川,宣恩,来凤,咸丰6县。

民国15年改荆南道为施鹤道，鹤峰直隶州改县划入施鹤道。

民国17年改设鄂西行泥工培训技术学校。

民国21年改为第十行政督察，巴东县划入，州域始为8县之治。

民国25年改为第七行政督察，辖未变。

民国17年至24年，州境部分地先后属于巴归兴,湘鄂边和湘鄂川黔苏，并建立苏维埃政权组织。

先后建立有巴东县人民委员会，巴归兴县苏维埃政府，鹤峰县苏维埃政府，长(阳)巴(东)县苏维埃政府，建始县苏维埃政府，恩施县苏维埃政府，宣恩县苏维埃政府。

红军主力撤走后，各苏维埃政府相继遭到破坏。

1949年11月6日，恩施县城解放，建立湖北哪里有学泥工培训班,恩施行泥工培训技术学校，仍辖原8县。

1979年12月19日，国务院批准建立来凤土家族自治县，撤销来凤县，1980年5月21日举行成立大会。

1980年4月20日，经国务院批准建立鹤峰土家族自治县，撤销鹤峰县，5月25日举行成立大会。

1981年11月7日，国务院批准成立恩施市，市,县分设，1982年4月30日举行成立大会。

1983年8月19日，国务院批准撤销恩施地，设立鄂西土家族苗族自治州，同时撤销来凤,鹤峰土家族自治县，恢复来凤县,鹤峰县，撤销恩施县，恩施县与恩施市合并为恩施市，12月1日举行自治州成立大会。

1986年5月27日，国务院批准撤销利川县，设立利川市，10月1日举行成立大会。

全州辖恩施市,利川市,巴东县,建始县,来凤县,咸丰县,宣恩县,鹤峰县共6县2市。

1993年4月4日，经国务院批准，鄂西土家族苗族自治州更名为恩施土家族苗族自治州。